Mortes em ensaios clínicos não dissuadem doentes com lúpus que esperam por uma cura

Os doentes com lúpus que lutam contra esta doença debilitante estão a fazer fila para testar terapias experimentais com células CAR-T, mesmo após as recentes mortes de quatro doentes em ensaios clínicos para várias doenças auto-imunes, segundo os médicos que tratam este problema de saúde potencialmente fatal.

Os ensaios clínicos continuam suspensos e ainda não foram divulgados todos os pormenores relativos às mortes — três relacionadas com ensaios clínicos da empresa farmacêutica suíça Novartis e uma com ensaios da empresa biofarmacêutica norte-americana Bristol Myers Squibb.

Ainda assim, os doentes estão dispostos a correr o risco, motivados por relatos de pessoas com a doença em fase avançada ⁠que conseguiram deixar de tomar todos os medicamentos e recuperar uma vida normal.

“Tenho doentes que estão, literalmente, à espera de serem admitidos”, afirmou Anca Askanase, chefe do serviço de reumatologia do Hospital de Cirurgia Especializada, em Nova Iorque, nos EUA, que tem vindo a recrutar pacientes para os ensaios clínicos de terapias com células CAR-T da Bristol Myers.

O lúpus eritematoso sistémico (ou LES), a forma mais comum e grave de lúpus, provoca dores articulares insuportáveis e aumenta o risco de acidente vascular cerebral, ataque cardíaco e doença renal.

Os tratamentos actuais, que vão desde os esteróides aos imunossupressores e aos medicamentos biológicos direccionados, muitas vezes não conseguem controlar a doença. Cerca de 10% a 15% das pessoas com lúpus morrem prematuramente.

Brittan Kopittke, de 27 anos, que trabalha na Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, nos EUA, a prestar aconselhamento a doentes que estão a ponderar a terapia com células CAR-T, foi diagnosticada com lúpus aos 22 anos. A LES, que afecta cerca de 300.000 pessoas nos EUA, surge normalmente entre os 15 e os 44 anos.

O que começou por ser uma erupção cutânea no peito evoluiu rapidamente para dores articulares incapacitantes, feridas na boca e uma fadiga esmagadora. Os esteróides para reduzir a inflamação e o medicamento antimalárico hidroxicloroquina, destinado a inibir os anticorpos que atacavam as suas células e tecidos saudáveis, não surtiram efeito.

“As minhas aftas estavam a proliferar. Estava com dificuldade em comer. Estava com dificuldade em beber. Sentia-me simplesmente muito, muito miserável”, contou Brittan Kopittke. Apesar de ter experimentado uma combinação de medicamentos, a doença avançou, afectando-lhe os rins, o coração e os pulmões. “Já tinha chegado ao fim da linha com os tratamentos.”

Em Junho de 2024, Brittan ​Kopittke deslocou-se à Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill para participar num ensaio clínico que testava a terapia com células CAR-T, uma imunoterapia personalizada utilizada com sucesso no tratamento de cancros do sangue.

Esta terapia consiste na remoção de células sanguíneas denominadas “linfócitos T”, na sua modificação genética para que ataquem as células imunitárias anormais e na sua reinfusão, com o objectivo de promover o crescimento de novas células imunitárias saudáveis.

Brittan Kopittke desenvolveu duas reacções perigosas: a síndrome de libertação de citocinas, que provoca inflamação sistémica, e uma complicação neurológica grave e potencialmente fatal, denominada “síndrome de neurotoxicidade associada a células imunitárias efectoras” (ICANS, na sigla em inglês), que a deixou sem reacção durante três dias.

Agora, após cerca de dois anos em remissão, Brittan Kopittke afirmou que não “suaviza” os riscos quando aconselha os doentes. “Mas devo dizer que voltaria a fazê-lo.”

A Novartis, a Bristol Myers e outras empresas com terapias com células CAR-T aprovadas para o cancro, como as empresas norte-americanas Johnson & Johnson e Gilead, estão actualmente a testar esta tecnologia no tratamento de outras doenças difíceis de tratar.

Estão em curso cerca de 150 ensaios clínicos que exploram a terapia com células CAR-T para o lúpus, bem como muitos outros para doenças como a miastenia grave, a esclerodermia, a miosite, a esclerose múltipla e a síndrome da pessoa rígida.

“Há milhares de milhões de dólares a ser investidos neste sector”, afirmou P. J. Utz, investigador na área da auto-imunidade da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford, nos EUA.

Os riscos tornaram-se evidentes quando a Novartis anunciou, no final de Agosto, que suspendeu oito ensaios clínicos da sua terapia experimental com células CAR-T intitulado “rap-cel”, para doenças auto-imunes e neurológicas, após a morte de três doentes devido a uma complicação hiperinflamatória rara, mas conhecida, denominada “síndrome hemofagocítica associada a células efectoras imunitárias”​ (IEC-HS, na sigla em inglês).

A Novartis, numa declaração enviada por email, afirmou que está a colaborar com vários investigadores e especialistas académicos externos para compreender a principal causa das mortes e que partilhará as suas conclusões “assim que a análise estiver concluída e os resultados possam contribuir para melhorar os cuidados prestados aos doentes”.

A Bristol Myers também suspendeu o recrutamento para os seus ensaios clínicos da terapia com células CAR-T na área das doenças auto-imunes, alegando a ocorrência de episódios inflamatórios temporários nos doentes. A 23 de Outubro, anunciou o falecimento de um doente com esclerose múltipla num dos ensaios clínicos, mas afirmou ter identificado a causa do problema de segurança e espera retomar os ensaios clínicos em ⁠2027.

Reconstruir o que aconteceu

A revelação das mortes nos ensaios clínicos da Novartis surpreendeu os médicos ansiosos por experimentar a terapia com células CAR-T, encorajados pelo sucesso de Georg Schett, da Universidade de Erlangen-Nuremberga, na Alemanha.

Em 2022, Georg Schett publicou um artigo na revista New England Journal of Medicine que revelava que cinco doentes com lúpus alcançaram a remissão com a terapia com células CAR-T. Estudos posteriores revelaram uma remissão duradoura.

As mortes relacionadas com a Novartis deixaram os médicos na ignorância, afirmou Georg Schett, acrescentando que a empresa tem de divulgar quais as doenças de que os pacientes sofriam, em que medida essas doenças estavam controladas e que tratamentos de emergência receberam.

Sem esses detalhes, segundo Georg Schett, os médicos que recrutam doentes para outros ensaios clínicos ficam à mercê de especulações. “Isto é muito triste para a comunidade.”

Georg Schett destacou que ele e o inventor da terapia com células CAR-T, Carl June, da Universidade da Pensilvânia, nos EUA, tentaram reconstituir o que aconteceu nos ensaios clínicos da Novartis para um artigo que submeteram à New England Journal of Medicine.

O investigador da Universidade de Erlangen-Nuremberga atribui os raros episódios hiperinflamatórios, em parte, ao processo de fabrico acelerado da Novartis, que reduz o tempo necessário para produzir as células de mais de dez dias para menos de dois.

Com este processo, os doentes recebem células numa forma imatura, o que, de acordo com Georg Schett, está a desencadear uma resposta inflamatória grave à medida que as células se multiplicam no organismo dos doentes. “Não vemos isso noutros programas.”

Georg Schett e outros investigadores mostraram-se menos preocupados com os efeitos secundários mais conhecidos relatados pela Bristol Myers.

“Temos tratado episódios inflamatórios de grau elevado que se revelaram reversíveis com o tratamento”, afirmou a médica de Kopittke, Saira Sheikh, da Universidade da Carolina do Norte, que preside a uma rede de cerca de 70 centros de ensaios clínicos para o lúpus.

Cuoghi Edens, reumatologista do Centro Médico da Universidade de Chicago, nos EUA, que trata mais de 100 doentes pediátricos com lúpus, afirmou que o seu hospital tem tido grande sucesso com uma terapia com células CAR-T da empresa de biotecnologia norte-americana Cabaletta Bio, que recorre a um processo de fabrico mais tradicional.

A Cabaletta Bio começou a testar o seu tratamento em doentes com idades a partir dos 12 anos, tendo Cuoghi ​Edens acompanhado o processo de consentimento informado de um adolescente de 15 anos no final do mês passado. “Quando o potencial impacto a longo prazo do diagnóstico é a morte”, disse o reumatologista, “não sei se (os riscos do tratamento) vão fazer assim tanta diferença para estes doentes.”