Die Alzheimerforschung hat die enorme Bedeutung von Entzündungen jahrzehntelang übersehen

Die Alzheimerforschung hat die enorme Bedeutung von Entzündungen jahrzehntelang übersehen

Giftige Proteinklumpen galten als Auslöser der Demenz. Doch die Theorie geriet ins Wanken, als man Senioren mit einem Hirn voller Klumpen, aber ohne Demenzsymptome entdeckte. Jetzt heisst es: Eine bisher unterschätzte Hirnzelle namens Mikroglia startet die Demenz.

In der Alzheimerforschung brodelt es. Ein wichtiger Auslöser für die Erkrankung wurde offenbar lange übersehen. Immer öfter sagen Fachleute jetzt: «Ohne Entzündung gibt es kein Alzheimer.» Die vor Jahrzehnten formulierte Erklärung zur Entstehung der Krankheit muss überarbeitet werden.

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Bei der Krankheit sterben Zigtausende Nerven im Gehirn und hinterlassen Löcher im engen Netzwerk. Bislang stand ein Duo infernale als Haupttäter im Fokus der Experten: Klumpen aus giftigen Proteinstückchen, sogenannte Plaques, sowie verknäulte Fasern, die Tau-Fibrillen, galten als giftig für Nerven. Die Plaques kleben sich aussen an Nerven fest, die Fibrillen sammeln sich im Inneren.

All diese Auffälligkeiten sind in Aufnahmen von Gehirnen gut erkennbar. Doch genau diese Bilder weckten zunehmend Zweifel an der Theorie, dass Plaques und Fibrillen das Massensterben auslösen.

Denn es gibt Senioren und Hochbetagte mit Gehirnen voller Plaques, aber ohne jegliches Anzeichen einer Demenz. Ihr Gedächtnis ist fit, sie können zum Beispiel lernen, ein unbekanntes Gerät zu bedienen. «Wir kennen Menschen, die tragen schon 22 Jahre vor den ersten Demenzsymptomen ganz viele Plaques in ihrem Gehirn mit sich herum», sagt Rudolph Tanzi, Neurobiologe an der Harvard University. Die Fachleute standen vor einem Rätsel.

Mikroglia ist die hirneigene Müllabfuhr

Des Rätsels Lösung seien ganz bestimmte Zellen im Gehirn namens Mikroglia, sagt Anne Schaefer, Expertin für Neuroimmunologie am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns in Köln. «Wir haben deren vielfältige Aktivitäten und ihre Rolle bei Entzündungen im Gehirn völlig unterschätzt.»

Schon der Name zeigt das. «Glia» bedeutet auf Altgriechisch «Kitt». Jahrzehntelang gingen Hirnforscher davon aus, dass die kleinen «Kittzellen» das Geflecht aus Nerven wie ein Leim zusammenhalten. Doch weit gefehlt. «Ich bin von Jahr zu Jahr mehr fasziniert, wie vielfältig die Winzlinge agieren», schwärmt Schaefer. «Und wie dynamisch sie auf Änderungen der Lage im Gehirn reagieren.»

In einem gesunden Gehirn erfüllen die Mikrogliazellen mehrere wichtige Aufgaben. Sie pflegen die Kontaktstellen zwischen Nerven. Sie starten und steuern entzündliche Prozesse. Und sie sind die hauseigene Müllabfuhr.

Die Zelle sieht aus wie ein ovales Miniplättchen mit vielen langen und beweglichen Ärmchen. Diese tasten ununterbrochen die Umgebung ab. Finden sie einen Erreger, der es trotz allen Hürden bis ins Gehirn geschafft hat, umschlingen die Ärmchen den Störenfried. Die Mikroglia frisst ihn auf.

Ebenso werden kranke Zellen entdeckt und beseitigt. Es kommt jeweils zu einer kurzfristigen, lokal begrenzten Entzündung. Sobald die unerwünschten Objekte beseitigt sind, ebbt sie umgehend ab.

Überfressene Mikroglia schadet dem Gehirn

Auch die Proteinklumpen, die aussen an den Nerven kleben, werden von den Ärmchen der Mikroglia als Müll erkannt. Die Zelle frisst pflichtgemäss die Klumpen auf.

Doch wenn ständig neue klebrige Proteinklumpen gebildet werden, ist die Müllabfuhr irgendwann überfordert. Die Mikroglia überfrisst sich. Sie wird krank. Das kann man sogar im Mikroskop sehen: Die Zelle wird ganz dick und kugelrund.

Kranke Mikrogliazellen sind fürs Gehirn schlecht. Erstens vernachlässigen sie die Pflege der Kontakte zwischen den Nerven. Das stört die Kommunikation im Nervengeflecht.

Zweitens rufen kranke Mikrogliazellen eine chronische Entzündung hervor. Sie bombardieren ihre Umgebung mit schädlichen Molekülen. Das wiederum ruft andere Immunzellen aus dem Blut auf den Plan. Alle Zellen befeuern die Entzündung und stacheln sich gegenseitig auf. «Wir sind mittlerweile überzeugt, dass erst dieses Getöse die mit Plaques und Fibrillen belasteten Nerven absterben lässt», sagt die Kölner Neuroimmunologin Schaefer.

Auch wenn also die klebrigen Proteinklumpen und Fasern gemäss dem heutigen Wissensstand nicht mehr als die direkte Ursache des Nervensterbens gälten, so spielten sie doch eine wichtige Rolle, betont Tanzi. «Diese Konstrukte bereiten der Demenz den Boden.» Aber den Startschuss für das Nervensterben gebe die Mikroglia.

Aufnahmen der Gehirne von Alzheimerpatienten haben gezeigt: Je mehr aktivierte Mikrogliazellen vorhanden sind, desto früher startet die Demenz, und desto heftiger fallen die Symptome aus. Die Experten sind überzeugt, dass Menschen mit besonnenen – man könnte auch sagen: etwas trägen – Mikrogliazellen deutlich später eine Demenz entwickeln als andere.

Wie Gene oder Feinstaub eine Demenz begünstigen

Nicht nur das Aktivitätsniveau der Mikroglia könnte über den Ausbruch der Demenz entscheiden. Schaefer hat kürzlich eine zweite Sorte von Mikroglia entdeckt. Diese beruhigt ihre übereifrigen Verwandten. Solche dämpfenden Zellen gibt es übrigens auch im Immunsystem ausserhalb des Gehirns.

«Ich vermute, dass Menschen, die viele solcher beruhigenden Mikrogliazellen besitzen, mehr Plaques tolerieren», spekuliert die Neuroexpertin. Die dämpfenden Zellen minderten die generelle Entzündungsreaktion im Gehirn. Somit eskaliere die Situation erst, sprich die Nerven würden erst dann sterben, wenn sehr grosse Mengen an Plaques die Mikroglia überforderten und krank machten.

Der Neurobiologe Tanzi geht davon aus, dass auch externe Faktoren die Intensität der Entzündung mitbestimmen. So könnten zum Beispiel Feinstaub oder die Belastung durch Viren eine Rolle spielen. All diese Fremdkörper können im Alter einfacher ins Hirn gelangen. Denn auch die Barrieren werden instabiler.

Vermutlich werde dadurch die Mikroglia sozusagen angestupst. So wie die Vorgruppe beim Pop-Konzert die Fans schon einmal ein bisschen aufheizt. Kommen dann die Stars – im Gehirn sind es leider die bösen Buben, die Plaques –, geht das Gekreische so richtig los.

Mit dieser neuen Sichtweise ist allerdings erst ein Teil des Rätsels gelöst. Die Wissenschafter können nun zwar erklären, was der Auslöser für das Nervensterben ist. Aber nach wie vor ist unklar, warum überhaupt Plaques im Gehirn entstehen.

Vielleicht ist die Antwort einfach: Schuld ist das Alter. Im Laufe der Jahrzehnte arbeiten die Zellen im ganzen Körper und deshalb auch im Gehirn schlampiger. Es kommt vermehrt zu falsch gefalteten Proteinen oder Vorstufen davon. Das fördert die Klumpenbildung. Bei manchen Menschen fängt dieser Einbruch zu ihrem Glück später an. Zudem sind gewisse Genvarianten bekannt, die für eine verstärkte Ansammlung von Plaques sorgen. Und auch der Lebensstil hat einen Einfluss. Ausreichend Bewegung sorgt für eine bessere Durchblutung im Gehirn, ebenso eine gesunde Ernährung. Das hält die Mikroglia fit.

Verhindert eine regelmässige «Gehirnwäsche» Alzheimer?

Das neue Verständnis vom Ablauf der Ereignisse beschert uns nicht nur interessante Erkenntnisse. Noch wichtiger ist: Es ermöglicht neue Therapien. Derzeit testen Teams in Tieren wie auch in klinischen Studien unterschiedliche Substanzen, die alle Entzündungen mindern.

Forscher geben allerdings zu bedenken, dass ein Eingriff in das hirneigene Immunsystem ein zweischneidiges Schwert sei. Dämpft man die Mikroglia zu früh im Leben oder zu stark, werden auch Erreger oder defekte Zellen nicht mehr beseitigt. Blockiert man die Mikroglia dagegen zu spät, hat das Nervensterben schon begonnen. Diese Schäden sind irreversibel.

Schaefers Vision von künftigen Therapien ist daher mehrstufig. Frühzeitig sollte im Gehirn nach den ersten Proteinklümpchen gesucht werden. Sobald diese entdeckt werden, müssen sie regelmässig, zum Beispiel einmal im Jahr, entfernt werden. «Das ist eine Art Gehirnwäsche, so wie die regelmässige Zahnreinigung.» Das könnten vermutlich die vor gut einem Jahr zugelassenen neuen Antikörperpräparate schaffen – wenn man sie sehr früh verabreicht.

Dann müsste man herausfinden, wie man die beruhigenden Mikrogliatypen stärkt und vermehrt. Wie das gelingen könnte, ist allerdings noch völlig offen. Drittens müsste man direkt die überaktiven Mikrogliazellen stoppen. Eine kürzlich publizierte Arbeit der Gruppe von Julia Belk von der Stanford University macht Hoffnung, wie Letzteres realisiert werden könnte.

Das Team hat herausgefunden, dass ab Mitte fünfzig ganz spezielle Immunzellen ins Gehirn einwandern. Sie ersetzen die dort vorhandenen Mikrogliazellen. Die Hoffnung ist nun, diese Zellen erst einem Menschen zu entnehmen und dann im Labor in den beruhigenden Typ umzuwandeln. Oder zumindest sie sanfter zu machen, so dass sie zum Beispiel weniger Entzündungsstimulatoren produzieren. Im Anschluss würde man diese umgebauten Zellen der Person zurückgeben.

Jahrzehntelang war die Alzheimerforschung festgefahren. Dabei ist die Erkrankung eine der wichtigsten gesundheitlichen Fragen unserer Zeit. Die neuen Erkenntnisse bringen jetzt den benötigten Schwung.

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